????換臉第一人死亡：有關(guān)免疫抑制劑

????國內(nèi)換臉第一人離奇死亡。 據(jù)推測，可能是因為沒有按時服用免疫抑制劑，也可能是因為免疫抑制劑帶來的副作用所致。對于接受移植的患者而言，免疫抑制劑就像是陽光和雨露，一旦停服，生命也會危在旦夕。

????國內(nèi)換臉第一人的離奇死亡

????2008年末，媒體傳來消息說，中國換臉第一人李國興離奇死亡，死因不明?！袄顕d去年6月底去世后好幾天，村干部才打電話告訴我這個消息。當時已經(jīng)土葬，按照傈僳族的民俗，死者不能再挨刀，故無法進行尸檢以及后續(xù)研究，所以也無法得知真正的死亡原因?！睘槔顕d進行面部移植手術(shù)的郭樹忠醫(yī)生告訴本刊記者，“有報道說死因和免疫抑制劑有關(guān)，這有很大的可能性。在他回到家鄉(xiāng)后，會不定期停藥，有時還吃草藥代替?！?/p>

????2006年4月13日，西安市西京醫(yī)院整形外科主任郭樹忠為李國興實施了全球第三例換臉手術(shù)，曾是當時轟動一時的新聞。李國興是云南省怒江州蘭坪縣啦井鎮(zhèn)新建村村民，傈僳族人。2003年的一天，他遭黑熊攻擊，結(jié)果臉部右側(cè)幾乎全部毀損。西京醫(yī)院免費為他換臉成功后，他才重拾了生活的信心。為了照顧遠在家鄉(xiāng)的一雙兒女，他不顧醫(yī)生留院觀察的勸阻，于2007年12月背著藥物登上了返鄉(xiāng)的飛機。

????在郭樹忠眼里，李國興的家鄉(xiāng)是他“見過的最窮的地方”?！袄顕d家更是家徒四壁，全部財產(chǎn)加起來價值不超過100元?！薄拔覀冏邥r反復(fù)交待，藥一定不能停，但是作為一個農(nóng)民，他可能會覺得，能活下去就會永遠活下去，就像種莊稼或者種樹一樣?！惫鶚渲艺f。他說的藥就是免疫抑制劑。

????“移植手術(shù)后面臨的最大挑戰(zhàn)就是排斥反應(yīng)，做過移植的病人，必須終身服用免疫抑制劑，否則移植上的皮膚在接下來的幾天內(nèi)就會發(fā)紅發(fā)腫，必須將其去除。只有長期服用，才會‘欺騙’免疫系統(tǒng)接受外來的組織和器官。”郭樹忠說。

????李國興在手術(shù)結(jié)束后服用的免疫抑制劑是普樂可復(fù)(他克莫司)和驍悉(麥考酚酸酯)，劑量隨時間推移逐漸降低，均由西京醫(yī)院免費提供。但是，“是藥三分毒”，再加上免疫抑制劑需要終身服用，毒性的積累不可小覷?！懊庖吡Ρ灰种瓶赡軙霈F(xiàn)感染、惡性腫瘤以及代謝等問題?！惫鶚渲艺f。

????李國興去世前3周，郭樹忠?guī)е绹剿黝l道的記者去李國興的家鄉(xiāng)采訪，拍攝了一部叫做《換臉術(shù)》(Face Transplant)的紀錄片。那時，他帶李國興去縣醫(yī)院查體，檢查結(jié)果并沒有出現(xiàn)感染和惡性腫瘤，但是出現(xiàn)了高血糖癥狀?！案哐鞘欠妹庖咭种苿淼母弊饔弥?，如果不吃抑制血糖的藥物，也可能會導(dǎo)致死亡?！惫鶚渲艺f，“不過，這只是我的個人看法，在和醫(yī)院的內(nèi)分泌專家進行交流時，他們說不太可能因血糖高而致死。”

????做派保守的免疫系統(tǒng)

????“不僅在面部移植領(lǐng)域，在任何器官移植領(lǐng)域，免疫抑制劑都是一部重頭戲。 可以說，器官移植領(lǐng)域就是伴隨著免疫抑制劑的進步發(fā)展起來的?！奔s翰·馮(John Fung)教授告訴本刊記者。他是美國克里夫蘭臨床基金會普外科主任，于2004年在俄亥俄州成立了克里夫蘭臨床移植中心。去年12月，這個中心剛剛成功實施了美國第一例、全球第四例換臉手術(shù)。

????約翰·馮出身匹茲堡大學移植中心，師從“肝移植之父”托馬斯·斯達澤(Thomas Starzl)，后來成為這個世界頂級器官移植中心的主任。用北京醫(yī)科大學人民醫(yī)院肝膽外科主任冷希圣的話來說，全世界的肝移植醫(yī)生幾乎都是匹茲堡移植中心培訓出來的。

????“沒有免疫抑制劑的器官移植手術(shù)是不可能成功的。”馮告訴本刊記者。在他的印象里，1954年之前器官移植只是科幻小說的內(nèi)容，縱使將器官移植進去，也會很快發(fā)生排斥反應(yīng)。

????上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院泌尿外科教授唐孝達告訴本刊記者：“排斥反應(yīng)這一關(guān)一定是會遇到的。人體遇到不屬于自己的東西，一定要想辦法把它排出去，所以我們叫‘排斥’、‘排異’，就是排他的意思。免疫抑制劑的作用就是把這個‘軍隊’的成員都關(guān)起來不讓它們出來，因為它們一出來就要把移入的臟器抓起來殺掉。”

????免疫系統(tǒng)的做派非常保守，它所追求的就是穩(wěn)定壓倒一切。所以在移植領(lǐng)域，免疫系統(tǒng)成了醫(yī)生的眼中釘、肉中刺，成了手術(shù)需要解決的最重要的問題之一?！俺送央p生者之外，所有的移植都會發(fā)生排斥反應(yīng)。就拿肝移植來說，排斥方式有三種，一種是剛剛把血管接通，移植來的肝臟在幾分鐘、一小時之內(nèi)就變黑了，立刻會死掉，這是所謂的‘超級排斥反應(yīng)’;還有一種最常見，叫做‘急性排斥反應(yīng)’，不是說手術(shù)后立刻就會發(fā)生，可能是很長時間才發(fā)生，也可能反復(fù)發(fā)作，病人術(shù)后用于維持的藥物多半都是預(yù)防治療急性排斥;還有一種是‘慢性排斥反應(yīng)’，比如兩個人就是合不來，今天問題解決了，明天又有新問題，最后還是鬧崩了。到目前為止，慢性排斥反應(yīng)沒有辦法解決，移植后病人可能活不久也可能活10年、20年，最終這移植的器官還是死掉了?！崩湎Ｊジ嬖V本刊記者。

????由藥物開啟的新時代

????正是因為免疫系統(tǒng)的特殊性，再回過頭來觀看器官移植史時，就是一段和免疫系統(tǒng)相抗衡的歷史。

????“早期醫(yī)生采用全身X射線照射，來防止排斥反應(yīng)的發(fā)生，結(jié)果收效甚微?！碧菩⑦_告訴本刊記者。1954年，美國醫(yī)生約瑟夫·默里(Joseph Murray)為一對同卵雙生兄弟進行腎移植獲得成功，其后的4年內(nèi)又進行了6例這樣的手術(shù)。1962年，醫(yī)生將硫唑嘌呤用作免疫抑制劑，腎移植患者才能夠存活較長時間。從此，腎移植成為定型的外科手術(shù)，用于臨床治療慢性腎功能衰竭，使得臨床腎移植進入了一個新的時代。到上世紀70年代末，由于采用硫唑嘌呤和強的松的聯(lián)合免疫抑制維持療法，實體腎移植術(shù)的一年存活率達到了50%左右，默里醫(yī)生也因其開創(chuàng)性的工作而榮獲1990年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。到目前，腎移植的成功率已經(jīng)達到了90%，有一些腎移植40年的人仍然活著。

????腎移植手術(shù)的成功鋪平了其他器官移植的道路。上世紀60年代，人類成功實施了第一例肝移植、胰腺移植和心臟移植手術(shù)。1963～1967年，匹茲堡大學移植中心的托馬斯·斯達澤醫(yī)生大膽嘗試了8例人類肝移植手術(shù)，但是由于各種原因，病人中存活最長的只有23天。那個時候，醫(yī)生的白大褂常常浸滿血水，斯達澤也常常被噴得滿臉是血。在整個上世紀六七十年代，因為存活率太低，肝移植一直處于臨床研究階段，沒有成為一種臨床治療方式得到廣泛應(yīng)用，肝移植在人們眼里十分危險并且不可靠。

????1979年，環(huán)孢素A的出現(xiàn)徹底改變了臨床移植的面貌。不久人們發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A的使用能夠使肝移植的存活率從以前的30%提高到70%。70%的存活率意味著肝移植終于可以結(jié)束漫長的臨床試驗期，正式走進各大醫(yī)院的手術(shù)室。但是，不可逆轉(zhuǎn)的排斥和心血管疾病仍然存在。

????1990年12月30日，《紐約時報》頭版頭條的新聞名為《匹茲堡的神奇藥物》(The Drug That Works in Pittsburgh)，匹茲堡大學移植中心將新藥他克莫司用于肝移植后的免疫治療獲得成功。他克莫司就是李國興所服用的普樂可復(fù)，于1989年用于臨床?！皬拇艘院笃鞴僖浦策M入了一個新的時代，到目前為止，較好的肝移植中心患者一年存活率已經(jīng)達到90%。從肝移植開始，他克莫司逐步被應(yīng)用于胰腺、腎臟、心、肺等各種實體器官的移植中，讓所有種類的器官移植存活率大大提高?！瘪T告訴本刊記者。

????目前，環(huán)孢素A、麥考酚酸酯、他克莫司是免疫抑制劑的三大主流品種，臨床上通常采取聯(lián)合用藥，不斷調(diào)整用量來抑制病人的免疫系統(tǒng)。但是，目前的藥物仍然不夠理想，縱使新型的免疫抑制劑還在不斷出現(xiàn)，也沒有解決慢性排斥反應(yīng)問題。唐孝達舉了個例子：“有一個衡量辦法叫做‘半數(shù)存活期’，就是患者生存時間的1/2，也就是說到某個時候有一半的人會去世。當年環(huán)孢素的半數(shù)存活期是7～8年，他克莫司問世之后又得以延長到目前的近10年，并沒有得到顯著提高?！?/p>

????如果能解決慢性排斥反應(yīng)，副作用能更小一點，李國興或許會活得久一些?！皩τ趽Q臉手術(shù)而言，技術(shù)本身已經(jīng)不再是個難題，存活率是個關(guān)鍵，我們期待更好的免疫抑制劑出現(xiàn)?！惫鶚渲腋嬖V本刊記者。來源：三聯(lián)生活周刊

????無排斥移植為期尚遠

????——訪克里夫蘭臨床基金會普外科主任約翰·馮

????約翰·馮(John Fung)是美籍華裔，但不會說中文，只會用繁體寫自己的中文名字“馮宙麟”，而且“麟”字只會寫一大半。 他于1980年獲得免疫學博士學位，于1984年進入匹茲堡大學移植中心，師從“肝移植之父”托馬斯·斯達澤，后來成為這個世界頂級器官移植中心的主任，并于2004年在俄亥俄州成立了克里夫蘭移植中心。用人民醫(yī)院肝膽外科主任冷希圣的話來說，全世界的肝移植醫(yī)生幾乎都是匹茲堡移植中心培訓出來的。

????三聯(lián)生活周刊：免疫抑制劑大大提高了病人的存活率，盡管他克莫司已經(jīng)出現(xiàn)20多年了，為何還說它是新型免疫抑制劑？而環(huán)孢素則被劃為傳統(tǒng)的免疫抑制劑，這是怎么劃分的？免疫抑制劑的發(fā)展方向是什么？

????馮：他克莫司于1994年獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準，之后在全世界普遍應(yīng)用，在中國上市也已經(jīng)10年，從這點說它不再是一個新藥。但是它大大提高了器官移植的存活率，開辟了一個新階段。至于日后研制新的免疫抑制劑，不見得能進一步有效提高存活率，因為普樂可復(fù)已經(jīng)將存活率提高到一定水平，所以未來的方向是如何減少藥物毒副作用，提高安全性，這是一個新的方向。

????三聯(lián)生活周刊：在免疫抑制劑的歷史上，您認為哪種藥物最具里程碑效果？

????馮：硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素和他克莫司都非常重要，其中1987年出現(xiàn)的他克莫司或許更重要一些。它的藥效是環(huán)孢素A的10～100倍，發(fā)生的排斥反應(yīng)更少，副作用更低，使得所有種類的器官移植存活率均大大提高。在美國，他克莫司的使用率占到了90%，環(huán)孢素A占10%。

????三聯(lián)生活周刊：不同器官發(fā)生排斥反應(yīng)的程度是否不同？哪一種最嚴重？

????馮：這和器官有關(guān)，肺和小腸比心臟、腎和肝臟更容易發(fā)生排斥反應(yīng)，其中肝臟發(fā)生的排斥反應(yīng)要輕微一些。一部分原因是因為組成器官的細胞類型不同，移植器官中樹突狀細胞越多，越有可能發(fā)生排斥反應(yīng)。每一種器官發(fā)生排斥反應(yīng)都非常嚴重，以上說到的器官中，相對而言，肝臟把自己保護得最好。

????三聯(lián)生活周刊：既然免疫抑制劑有毒副作用，如何才能更好地使用它，從而降低不良作用？

????馮：較顧慮的問題就是醫(yī)生給病人使用了太多的免疫抑制劑，這是毒副作用產(chǎn)生的最主要原因，而且一旦免疫系統(tǒng)被過度抑制，就會造成腫瘤、腎功能降低或者其他問題的產(chǎn)生。一種治療方式不能夠覆蓋所有的病人，所以要針對每個人不同的狀況，分別制定合適的方案。免疫抑制劑的使用是非常藝術(shù)的，就像調(diào)雞尾酒一樣，有的人喜歡這種口味，有的人喜歡那種口味，有喜歡烈酒的，有喜歡溫和一點的。免疫抑制劑的使用是醫(yī)生需要掌握的藝術(shù)，要因人而異，用這種概念來處理病人。

????三聯(lián)生活周刊：國際知名學術(shù)期刊經(jīng)常會刊登一些無排斥移植成功的例子，為何人體會產(chǎn)生免疫耐受？他們是否在以后的生活里完全不需要服用免疫抑制劑？這方面的前景如何？

????馮：為何有些人會產(chǎn)生耐受現(xiàn)象，這個問題還沒有答案，但是肝移植病人更容易出現(xiàn)這種情況。至于他們是否還需要終身服用免疫抑制劑，這個問題也沒有答案。一些病人余生都不需要服用，一些人可能幾年不需要服用。

????現(xiàn)在的研究主要還是朝向免疫耐受，正常情況下因為器官是來自別人的，所以體內(nèi)的免疫作用就會抵抗外來的器官，產(chǎn)生排斥反應(yīng)。免疫耐受就是讓病人的免疫系統(tǒng)不去抵抗外來的器官，而認為是自己的一部分，所以要想辦法訓練免疫系統(tǒng)“認識”外來物，這叫做誘導(dǎo)耐受。此外還有嵌合體耐受，移入肝臟中的淋巴細胞會游走遷移到人體內(nèi)，被稱為過路白細胞，這是引發(fā)排斥反應(yīng)的重要細胞。在一定條件下，它會和原有的白細胞形成嵌合體，讓受體本身和供體器官同時接受，實質(zhì)上是患者體內(nèi)同時存在可以相互識別的工體和受體的兩套免疫細胞。不過目前只進行了一些基礎(chǔ)研究，要真正實現(xiàn)無排斥移植，我覺得需要一個比較長的時間，并不容易成功。